Yabe, K., Kamio, A., Oya, S., Kakutani, T., Hirayama, M., Tanaka, Y., and *Inagaki, S.

H3K9 methylation regulates heterochromatin silencing through incoherent feedforward loops.

Sci. Adv., 9, eadn4149 (2024) Linkプレスリリース

真核生物に広く保存されたヒストン修飾であるH3K9メチル化は、ヘテロクロマチンの形成と転写の抑制に重要な役割を持つことが知られています。しかし、H3K9メチル化がどのように転写を抑制するのか、その詳細な仕組みは明らかになっていませんでした。本研究では、H3K9メチル化が転写を抑制する仕組みを明らかにする中で、H3K9メチル化が転写抑制機能に加えて、真逆の機能、つまり転写促進機能を持つことを明らかにしました。このH3K9メチル化が持つ「二刀流」の機能は転写抑制に働くタンパク質LDL2と、LDL2の機能を阻害することによって転写を促進するタンパク質ASHH3によって実現されることがわかりました。ASHH3はH3K9メチル化がある領域にH3K36メチル化という転写の活性化と関連したヒストンマークを導入するという、従来の定説からは全く予想外の働きをしていることが明らかになりました。本研究の成果は、エピジェネティクス研究の初期に発見され長い間転写の抑制修飾として信じられてきたH3K9メチル化の機能について一石を投じるものであり、同様の仕組みが他の生物でも見つかる可能性が考えられます。また、H3K9メチル化の二刀流制御による転写の微調整が植物の可塑的な環境応答に果たす役割に興味がもたれます。

*Mori, S., Oya, S., Takahashi, M., Takashima, K., *Inagaki, S., and *Kakutani, T.

Cotranscriptional demethylation induces global loss of H3K4me2 from active genes in Arabidopsis.

EMBO J., e113798 (2023) Linkプレスリリース

変動する自然環境の中で植物が効率的に遺伝子発現を変動させて環境に適応するためには、過去の遺伝子発現状態の情報を活かし、次に来る同様の環境変動に迅速に応答する必要があると考えられます。しかし、遺伝子の転写活性をどのように記録するのか、その分子メカニズムは不明でした。本研究では一般的に転写活性型マークと考えられてきたヒストンH3の４番目のリジンのジメチル化（H3K4me2）は植物においては転写抑制的に働くこと、また、H3K4me2を除く脱メチル化酵素であるLDL3タンパク質が転写中のRNAポリメラーゼに結合して働き、転写が活発に起きている遺伝子領域からH3K4me2を除くことを明らかにしました。その結果出来上がる低H3K4me2レベル状態は遺伝子発現に促進的に働くと考えられます。LDL3タンパク質のRNAポリメラーゼとの結合能力は陸上植物の進化の過程で獲得されたと考えられることから、動けない植物が変動環境に迅速に対応する巧みな仕組みであると考えられます。

*Berthelier, J., Furci, L., Asai, S., Sadykova, M., Shimazaki, T., Shirasu, K., and *Saze, H.

Long-read direct RNA sequencing reveals epigenetic regulation of chimeric gene-transposon transcripts in Arabidopsis thaliana.

Nature Commun., 14, 3248 (2023) Linkプレスリリース

ゲノム中には転移因子（トランスポゾン）と呼ばれるDNA配列が多数存在しています。トランスポゾンはゲノム中を移動して遺伝子を破壊したり、自身のコピーを増幅させる性質があるため、植物はトランスポゾンの活性を抑制するDNAメチル化やヒストン修飾などのエピジェネティックな機構を進化させてきました。トランスポゾンは遺伝子の近傍や内部にも存在していますが、どのように遺伝子の発現と機能に影響するかは多くが未解明のままです。本研究では、RNAダイレクトシークエンシングという直接RNA分子を検出する技術を用いてシロイヌナズナを解析し、通常の遺伝子とトランスポゾン配列が融合したmRNAを転写する数千の遺伝子座を新たに同定しました。また、DNAメチル化やヒストン修飾の変化、環境ストレスが遺伝子-トランスポゾン転写産物の制御に影響を与えることも明らかになりました。さらに、領域内の吉田班白須グループとの共同研究により遺伝子-トランスポゾン転写産物の発現パターンが変化した変異体では病原体感染に対してより抵抗性が上昇していることも見出しました。高温や病原菌などのに応じてトランスポゾンの発現量が変化していることが分かりました。今回の研究からトランスポゾン配列による遺伝子転写制御と環境適応のメカニズムの一端が明らかになりました。

*Oya, S., Takahashi, M., Takashima, K., *Kakutani, T., and *Inagaki, S.

Transcription-coupled and epigenome-encoded mechanisms direct H3K4 methylation.

Nature Commun., 13, 4521 (2022) Linkプレスリリース

ヒストン修飾の1つであるヒストンH3タンパク質の4番目のリジンのメチル化（H3K4メチル化）は、進化的保存性が高く、ゲノムの中でも特に発現レベルの高い遺伝子領域に分布してします。H3K4メチル化が遺伝子の発現を促進しているのか、あるいは遺伝子発現の結果導入されるものなのかといった点や、H3K4メチル化が特定のゲノム領域に導入される仕組みについては、いくつもの仮説が提案され、議論が続いていました。今回の研究では複数あるH3K4メチル化酵素それぞれのゲノム中の分布を実験的に決定し、局在パターンを機械学習によりモデル化する手法から、遺伝子の転写装置と共働するタイプのメチル化酵素と、特定のクロマチン修飾やDNA配列を標的にするタイプのメチル化酵素の2つが分業してH3K4メチル化を制御していることを見出しました。またこの2つの制御モードはシロイヌナズナとマウスという進化的に遠く離れた生物種間で保存されていることも見出しました。

*Inagaki, S., Takahashi, M., Takashima, K., Oya, S., and Kakutani, T.

Chromatin-based mechanisms to coordinate convergent overlapping transcription.

Nature Plants, 7, 295-302 (2021) Link, プレスリリース

生物のゲノム上ではタンパク質をコードする遺伝子のみならず、非コード転写も頻繁に起きており、ゲノム上では入り組んだ転写が起きていることが分かってきていますが、この入り組んだ転写を調節する仕組みはほとんど理解されていません。今回の研究では、ゲノムが小さく、遺伝子が密に並んでいるシロイヌナズナにおいて、数百もの遺伝子領域において逆向きにオーバーラップする転写（アンチセンス転写）が起きていること、またこのアンチセンス転写が起きている領域の転写を調節する新たなエピゲノム制御機構を見出しました。またこの制御は、植物が冬の低温を記憶し春に開花する仕組みに関与しています。これらの結果は、ゲノム上での近隣遺伝子との関係性がエピゲノムを介して遺伝子発現や環境への適応に果たす役割を示唆しています。